標準物質解説｜一般社団法人 検査医学標準物質機構（ReCCS）

標準物質の定義と特徴

標準物質

一つ以上の規定特性について十分均質かつ安定であり、測定プロセスの使用目的に適するように作製された物質

認証標準物質

一つ以上の規定特性について、計量学的に妥当な手順によって値づけされ、規定特性の値およびその不確かさならびに計量学的トレーサビリティを記載した認証書が付いている標準物質

当機構が供給する認証標準物質の特徴

当機構が供給する認証標準物質の多くは血清等をベースとした実試料標準物質です。臨床検査において用いられている日常検査法は、その検査値が医療に用いられていることから簡便・迅速さが最も重要であり、測定する物質を分離して分析する分離分析を行わないのが一般的です。一方、血清や血液には目的とする物質以外にも多くの物質が含まれているため、これらの物質が測定値に影響します（マトリックス効果）。そのため、目的の物質のみを含む水溶液系の標準物質を較正に用いても、血清等のマトリックス効果の影響を受けてしまいます。このような時には、実検体と同等のマトリックスを有する実試料標準物質を用いることで、マトリックス効果を無くすまたは軽減できます。
また、当機構の実試料標準物質は、国際単位(SI単位)で表される純物質系標準物質を校正基準として基準測定操作法にて認証値の測定を行うことにより、SI単位へのトレーサビリティを確保しています。

厚生労働省告示における体外診断用医薬品の較正に用いる較正用標準物質の供給機関

当機構は平成17年厚生労働省告示第120号において、厚生労働大臣が基準を定めて指定する体外診断用医薬品の較正に用いる較正用標準物質の供給機関に指定されております。これに基づき、新たな体外診断用医薬品の申請時における較正、また販売後の品質管理に用いていただくことにより、臨床検査値の標準化の維持・発展が成されています。

■代表的な標準物質

• ヘモグロビンA1c
• 脂質（コレステロール、中性脂肪、HDL-コレステロール、LDL-コレステロール）
• 電解質
• 含窒素成分、グルコース、血清鉄
• 無機リン
• 総ヘモグロビン/血液ガス
• 尿中成分
• JSCC酵素
• IFCC標準品
• 血清蛋白
• 透析液
• その他の標準物質

• 臨床検査の国際標準化の歴史と背景
• トレーサビリティ体系の概念
• 臨床検査室

標準物質用途一覧

• 標準物質用途一覧

関連団体

• 外部精度管理 関連団体

用語集

• 用語集

• 国際認証されたリファレンスラボラトリー：

  ReCCSは、コレステロール、HbA1c、クレアチニン等のJCTLM(臨床検査医学におけるトレーサビリティ合同委員会）、国際臨床化学連合 (IFCC) のHbA1c標準化ネットワークおよびNGSP（グリコヘモグロビン国際標準化プログラム）のレファレンスラボラトリーとして認定され、国内における臨床検査一次基準測定施設となっています。

• 標準物質供給機関：

  • MRA(国際相互承認）が適用された標準物質として、HbA1c測定用実試料一次標準物質（JCCRM 411)、脂質測定用常用参照標準物質（JCCRM 224)、総コレステロール・グリセリド実試料一次標準物質（JCCRM 211、総コレステロール）、含窒素・グルコース常用参照標準物質（JCCRM 521、クレアチニン）を取扱っております。
  • JCTLM登録高位標準物質として、イオン電極用実試料一次標準物質（JCCRM 111）、コレステロール (JCCRM211)。
  • HbA1c、クレアチニン、脂質項目である総コレステロール、HDL-CそしてLDL-Cは、わが国で初めてISO（国際標準化機構）15195、ISO/IEC17025、ISO17034の3大規格認定を受けています。
  • その他各種実試料一次標準物質、常用参照標準物質、実用標準物質等の認証、供給機関です。

• トレーサビリティ体系への役割：

  当機構の標準物質のほとんどは実試料をベースとしていることより、他の成分の共存下でも影響を受けにくく、精確な測定値が得られる同位体希釈質量分析法（ID/MS)を基盤とし、すべてレファレンス法により値決めされています。また、トレーサビリティ体系確保に最も重要な実試料一次標準物質については、認証値の値付けの他にバイアスの確認も行っております。

• 国内外学術団体、機関との連携：　

  近年、認証標準物質による測定値のトレーサビリティの確保は、ISO15189規格取得の拡大、国際標準化の急速な進展、検査値の信頼性確保等による標準化の流れにおいて不可欠な情勢となっています。
  （一社）日本臨床衛生検査技師会では、認証標準物質を用いた検査値の精度管理事業が進められており、その認証標準物質には、当機構の認証標準物質が用いられてきました。（当機構の他、IRMMの認証標準物質も使用されております。）
  当機構の実試料一次標準物質と常用参照標準物質の一部はMRAを取得し、その値は国際的に受け入れ可能です。国内外において、特に新しい分野の標準物質を提供するメーカーも増えてきております。このような海外メーカーの標準物質の値との整合性が必要不可欠であることより、MRAを取得した国際的な標準物質の重要性が高まっております。

• ヘモグロビンA1c

  JCCRM 411（HbA1c測定用実試料一次標準物質）（冷凍）、5レベル
  HbA1c 日常検査法（HPLC法、免疫法、酵素法、キャピラリー電気泳動法）および遠心分離POCTに使用されます。
  本HbA1c測定用実試料一次標準物質は、IFCC WGのネットワークラボラトリーによりIFCC値の決定を行っております。
  IFCC値、NGSP値の認証値が記載されています。
  

  JCCRM 423（HbA1c認証実用標準物質）
  免疫法、HPLC法、酵素法において、HbA1c値のNGSP値にJDS標準化体系に沿った検査値維持のための実試料標準物質です。また、凍結乾燥品ですので、－20℃保存が可能です。

  JCCRM 400（ヘモグロビンA1cカットオフテスト認証標準物質）
  JCCRM 400は、糖尿病診断基準のHbA1c値6.5%が認証値の認証標準物質です。糖尿病診断基準のHbA1c値6.5％(NGSP値）の校正及び確認に使用します。

• コレステロール

  JCCRM 211（総コレステロール･グリセリド実試料一次標準物質 ）
  国内最高位の実試料一次標準物質として、総コレステロール及びグリセリド共に同位体希釈質量分析法（ID/MS）にて値決めしています。
  日常検査法の校正および精確さの確認はもとより測定値の国際比較のための校正にも使用できます。
  認証値は、APAC(ILAC）、MRAを通じて国際的に受け入れ可能です。

  JCCRM 223（コレステロール・中性脂肪常用参照標準物質）
  臨床試験における血清中の総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール及び中性脂肪測定の基準（日常検査法の校正及び精確さの評価や日常検査法の内部精度管理及び外部精度管理の基準）として使用できます。国際標準化への対応を考慮し、中性脂肪は同位体希釈質量分析法（ID/MS）にて値決めしています。

• 脂質

  JCCRM 224（脂質測定用常用参照標準物質）
  製造販売業者の社内標準測定法の校正物質として用いることができます。また、体外診断用医薬品の校正に用いることができます。
  HDL-C,LDL-C 及び中性脂肪における日常検査法のキャリブレータ、コントロールの値決めに用いることができます。
  HDL-C直接法、LDL-C直接法及び中性脂肪の精確さの確認にも用いることができます。
  HDL-C,LDL-Cは海外のCRMLNレファレンスラボラトリーも値決めに参加しています。HDL-C,LDL-Cの認証値は、APACのMRAを通じて国際的に受け入れ可能です。
  HDL-C,LDL-Cは、CDCレファレンス法で、中性脂肪はJSCC勧告法で求めています。

• 電解質

  JCCRM 321（電解質常用参照標準物質）
  ヒト血清を原料として調製され、Na,K,Clは3レベル,総Ca,総Mgは2レベル、無機リンは1レベルが認証されています。
  臨床検査において、酵素的分析法または比色法による総カルシウム、総マグネシウム及び無機リン測定の精確さの評価の基準として、またイオン電極法、フレーム光度法及び電量滴定法によるNa,K,Cl測定の精確さの評価の基準として用いることができます。
  認証値は、Na,Kは、フレーム光度法、Clは、電量滴定法、総Ca、総Mgは原子吸光光度法、無機リンは、イオンクロマトグラフィーにて値決めされています。

  JCCRM 111（イオン電極用実試料一次標準物質）
  臨床検査におけるイオン電極法（非希釈法及び希釈法）による血清（血漿）中のNa,K,Cl濃度測定の基準となる実試料一次標準物質です。
  イオン電極法に対するヒト血清を原料とした最高位の標準物質です。JCTLMにおいて高位の標準物質として登録されています。イオン電極法に影響を及ぼす重炭酸イオン量を健常人検体の平均となるように調整されています。
  IFCCイオン電極ワーキンググループの勧告に規定されたイオン電極用二次標準物質規格を満足しています。
  Naは、一次基準分析法であるイオン交換分離重量法、Kも一次基準分析法の同位体希釈質量分析法、Cｌは、内部標準イオンクロマトグラフィー及び実用基準分析法である電量滴定法の2法により測定し、SI単位トレーサビリティを確保しました。

  JCTCM 130（イオン電極用真度管理物質）
  特定のウマ血清をヒト血清と同等の性状にする技術を用いて作製したもので、臨床検査用のイオン電極法（希釈法及び非希釈法）による血清中のNa,K,Cl濃度測定の精確さの確認や評価に使用できます。
  ヒト血清使用JCCRM 111(イオン電極用実試料一次標準物質）にトレーサブルなガラスアンプルなので保存安定性に優れ、冷蔵での保管も可能です。

  JCTCM 131（イオン電極用真度管理物質）
  特定のウマ血清をヒト血清と同等の性状にする技術を用いて作製したもので、臨床検査用のイオン電極法（希釈法及び非希釈法）による血清中のNa,K,Cl濃度測定の精確さの確認や評価に使用できます。
  ヒト血清使用JCCRM 111(イオン電極用実試料一次標準物質）にトレーサブルなガラスアンプル入りなので保存安定性に優れ、冷蔵保存での保管も可能です。

• 含窒素グルコース、血清鉄、ビリルビン

  JCCRM 521（含窒素・グルコース常用参照標準物質）
  JCCRM 521は、臨床検査の日常検査法による血清中のクレアチニン、尿酸、尿素窒素及びグルコース濃度を測定する際の実試料標準物質であり、日常検査法の校正及び精確さの評価並びに日常検査法の内部精度管理及び外部精度管理の評価に使用することができます。
  グルコース、尿酸はJSCC勧告法、クレアチニンは同位体希釈質量分析法（ID/MS)、尿素窒素は、AACC（アメリカ臨床化学会）の方法で値決めしています。

  JCCRM 523（グルコース認証実用標準物質）
  JCCRM 523は、含窒素・グルコース常用参照標準物質（JCCRM 521)を校正に用いたグルコース認証実用標準物質です。

  JCCRM 322（血清鉄常用参照標準物質）
  JCCRM 322は、平均的なヒト血清と同等な性状を有しており、血清鉄測定の基準となる実試料標準物質です。除タンパク処理を行わない日常検査法（直接法）の評価に特に有用です。ICSH国際標準法を標準添加法で測定した信頼性の高い認証値が付与されています。

  JCCRM 511（Certified Reference Material　Bilirubin）
  JCCRM 511は、非抱合型ビリルビンの純品であり、臨床検査におけるビリルビン濃度測定の基準に用いることができます。

• 無機リン

  JCCRM 324（無機リン認証実用標準物質）
  JCCRM 324は、平均的なヒト血清と同等の性状を有しており、臨床検査における無機リン測定の基準となる実試料標準物質であり、無機リン測定用の日常検査法の校正及び精確さの評価並びに日常検査法による無機リン測定の内部精度管理及び外部精度管理の評価に使用することができます。
  認証値はJSCC血液ガス・電解質専門委員会の方法であるイオンクロマトグラフィーにより測定して付与されています。

• 総ヘモグロビン/血液ガス

  JCCRM 912（総ヘモグロビン常用参照標準物質）
  JCCRM 912は、ヒト血液を原料としており、国際標準法であるICSHのレファレンス法にトレーサブルな製造業者社内標準測定操作法（シアンメトヘモグロビン法など）の基準として使用できます。

  JCCRM 621（血液ガス常用参照標準物質）
  JCCRM 621は、ヒト全血に類似したウシヘモグロビンを使用したヘモグロビンベースの標準物質であり、ｐH、pO２も全血とほぼ同等の値が得られます。へモグロビン溶液のイオン強度、重炭酸濃度、BE、および総Hb濃度は、日本臨床化学会血液ガス・電解質専門委員会の性状企画に沿って調製されていますので、臨床検査における血液ガス測定（pH,pCO２,pO２）の精確さの確認に使用できます。

• 尿中成分

  JCCRM-U1～U8（尿中電解質、カルシウム、マグネシウム、無機リン、クレアチニン、尿酸、尿素窒素、グルコース測定用常用参照標準物質）
  尿マトリックスに近い成分が採用されています。尿中成分測定機器メーカーや体外診断用医薬品メーカーにおける社内標準測定操作法のためのキャリブレータや精度管理物質の値決め、日常検査の精度管理用プール尿の値付け、日常検査法の精確さの確認に使用可能です。

• JSCC酵素

  JCCLS CRM-001（JSCC常用酵素）
  JCCLS CRM-001は、JCCLS-SOP法にて測定されたJCCLS認証品であり、JSCC常用基準法の値を日常検査法に伝達するための標準物質です。血清中のAST,ALT,CK,ALP,LD,γーGT,AMYの標準測定操作法の校正、製造業者における社内標準測定操作法の基準として使用できます。原料の酵素は、ヒト組み換え体または、ヒト赤血球由来の酵素を原料とし、ウシアルブミンをベースに作製されています。

  JCCLS CRM-002（ChE）
  JCCLS CRM-002は、JCCLS-SOP法にて測定されたJCCLS認証品であり、JSCC勧告法の精確さを伝達するための標準物質です。血清中のChEの標準測定操作法の校正、製造業者における社内標準測定操作法の基準として使用できます。

• IFCC標準品

  IFCC血漿タンパク国際標準品（DA470）
  対象測定法は比濁法、比色法、ネフェロメトリー（比ろう法）であり、コミュータビリティが確認された下記13種類のタンパク測定用免疫法分析機器の校正やコントロールの値付けに使用できます。
  ・β_２-マクログロブリン、α_２-マクログロブリン、α_１-酸性糖蛋白、アルブミン、IgG、IgA、IgM、α_１-アンチトリプシン、C3,C4,ハプトグロビン、トランスフェリン、トランスサイレチン（プレアルブミン）

  IFCC血清CRP国際標準品（DA474）
  対象測定法は免疫比濁法、イムノネフェロメトリー（免疫比ろう法）であり、CRP免疫法用標準液やコントロールの値付けに使用できます。

  IFCC血清シスタチンC国際標準品（DA471）
  対象測定法は免疫比濁法、イムノネフェロメトリー（免疫比ろう法）、放射免疫拡散であり、免疫法用標準物質やコントロールの値付けに使用できます。

• 血清蛋白

  JCCRM 611（グリコアルブミン測定用常用参照標準物質）
  JCCRM 611は、グリコアルブミン測定の実試料一次標準物質で、製造販売業者の社内標準測定法の校正物質、体外診断用医薬品の校正に用いることができます。

  JCCRM 612（CRP常用参照標準物質）
  JCCRM 612は、CRP測定の実試料標準物質で日常検査法のC反応性蛋白（CRP）を測定する際の標準として用いる。特に低値域（0.1mg/dL～1.0mg/dL）の標準に用いることができます。

  JCCRM 613（アルブミン測定用常用参照標準物質）
  JCCRM 613は、ヒト血清を原料として調製されたアルブミン測定用常用参照標準物質で、アルブミン測定の血漿蛋白標準物質ERM DA470/IFCCへの国際トレーサビリティの維持及び確認に用いることができます。

  JCCRM 622（総蛋白常用参照標準物質）
  JCCRM 622は、臨床検査における血清中の総蛋白(TP)測定の基準として用いることができます。

• 透析液

  JCCRM 300（透析液測定用常用参照標準物質）
  JCCRM 300は、透析液の酢酸系及びクエン酸系より構成されている実試料標準物質で透析液成分濃度測定装置の校正及び精確さの確認に用いることができます。

• その他の標準物質

  グルコース標準液（10～1000㎎/dL）
  装置校正用オスモル濃度標準液（浸透圧測定用）（100～1000mOsm）
  NIST標準物質
  NIBSC標準物質
  IRMM標準物質
  

• 臨床検査の国際標準化の歴史と背景

  臨床検査の分野において、標準的な検査方法の確立と標準物質の国際認証が実施されています。この背景には、計量学的トレーサビリティが確保された臨床検査の結果においては、ワンストップ・テスティングが活用されるということに結びついていきます。言い換えれば認証標準物質による測定値のトレーサビリティの確保、ISO 15189認定取得拡大、そして国際標準化の進展により、国際的にどこで行われた検査でも共通に比較評価できるための流れということになります。
  
  計量標準や、適合性評価の分野においてよりどころになる文書は、①国際単位系（SI）第9版：BIPM（国際度量衛局）発行（2019年）、②国際計量用語集（VIM）第3版（2007年）、および③計測における不確かさの表現のガイド（GUM）（2008）となります。
  
  一方国内では、厚生労働省による、生活習慣病の予防に着目した特定健康診査・特定保健指導が2008年より実施され、それに合わせて、「標準的な検診・保険指導プログラムにおける血液検査8項目のトレーサビリティに関する指針」が示されました。
  
  あわせて、臨床検査室に特化した品質マネジメントシステムも制定され、内部精度管理、外部精度管理の必要性も周知となりました。
  もちろん、これらの精度管理マネージメントには、計量学的トレーサビリティ担保のために標準物質はなくてはならないものです。

• トレーサビリティ体系の概念

  計量学的トレーサビリティ
  不確かさがすべて表記された、切れ目のない比較の連鎖を通じて、通常は、国家標準または、国際標準に関連づけられる測定結果又は標準の値の性質をいいます。すなわち『元をたどることができる』という意味で測定結果が設定された最上位の標準に関係づけることができるように一段上の標準に合わせられることをいいます。
  
  つまり、トレーサビリティの取れた標準物質を使い、測定するための分析系を校正し、その分析系を用いて測定した分析結果はトレーサビリティの取れた分析結果といえます。

• 臨床検査室

  臨床検査室の検査結果の信頼性確保を目的にISO（国際標準化機構）によって臨床検査室に特化した国際規格であるISO 15189（臨床検査室の品質と能力に関する要求事項）が2003年に制定されました。臨床検査室のISO15189認定取得の有用性と必要性が認知される中、認証標準物質によるトレーサビリティに裏付けられた精度管理の必要性も増すばかりです。

• 外部精度管理　関連団体

  技能試験（外部精度管理調査）プログラム（JAB　RM300より）

  （公社）日本医師会臨床検査精度管理調査
  （一社）日本臨床衛生検査技師会臨床検査精度管理調査
  （一社）日本臨床衛生検査技師会臨床検査精度管理調査日本衛生検査所協会精度管理調査
  （公社）全国労働衛生団体連合会臨床検査精度管理調査
  College of American Pathologists (CAP)サーベイ
  都道府県（医師会・技師会）主催の臨床検査精度管理調査
  ISO 17043認定を取得している技能試験提供者の技能試験

  臨床検査の精度管理・標準化にかかわる機関・団体　（臨床検査の精度管理事業　三宅一徳　順天堂大学）

  米国臨床化学会

  American association for Clinical Chemistry (AACC)

  米国臨床病理医協会

  Colleague of American Pathologists (CAP)

  米国臨床検査標準協議会

  Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)=NCCLS

  国際血液学標準協議会

  International Council for Standardization in Haematology (ICSH)

  国際臨床化学連合

  International Federation of Clinical Chemistry (IFCC)

  国際標準化機構

  International Organization for Standardization(ISO)

  国際度量衛局

  Bureau international des poids et mesures (BIPM)

  国際電気標準会議

  International Electrotechnical Commission（IEC）

  臨床検査医学におけるトレーサビリティ合同委員会

  Joint Committee on Traceability in Laboratory Medicine(JCTLM)

  日本適合性認定協会

  Japan Accreditation Board (JAB)

  日本臨床検査標準協議会

  Japanese Committee for Clinical Laboratory Standards（JCCLS)

  日本臨床化学会

  Japan Society of Clinical Chemistry(JSCC)

  日本臨床検査医学会

  Japanese Society of Laboratory Medicine (JSLM)

  一般財団法人化学物質評価研究機構

  Chemicals Evaluation and Research Institute, Japan（CELI)